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Contribuições da modelagem matemática para estudo do mecanismo de contração em miócitos ventriculares de roedores em condições fisiológicas
(Universidade de Mogi das Cruzes, 2025-05-23) Camargo, Matheus Leonardo Alves de; Silva, Robson Rodrigues da
A contração cardíaca tem início nos sarcômeros, estruturas que abrigam os miofilamentos de actina e miosina. A interação do cálcio (Ca²⁺) com a troponina C (TnC) resulta na formação de pontes-cruzadas (PTC’s) entre esses filamentos. Esse processo começou a ser descrito matematicamente com os trabalhos de Hill (1938) e Huxley (1957). A partir dessas bases, diversos modelos foram desenvolvidos, abordando o fenômeno de forma bioquímica, mecânica e com variações entre espécies. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um novo modelo para miócitos ventriculares de roedores, capaz de simular contrações isométricas em diferentes temperaturas. Para isso, várias etapas foram realizadas, resultando em quatro artigos. Foram comparados cinco modelos de contração miocárdica — Rice et al. (1999) (R99), Rice et al. (2008) (R08), Negroni e Lascano (1996) (NL96), Negroni e Lascano (2008) (NL08) e Negroni et al. (2015) (N15) — avaliando suas respostas em contrações isosarcométricas geradas por uma concentração paramétrica de Ca²⁺ citosólico ([Ca²⁺]i), além da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca²⁺ e da influência do comprimento do sarcômero. A análise mostrou que modelos mais recentes apresentam maior aderência aos dados experimentais e destacam a necessidade de parâmetros ajustáveis para diferentes espécies. A ferramenta ForceLAB foi desenvolvida com o intuito de comparar os modelos R99 e NL08 acoplados a um modelo para miócito ventricular de camundongo. Neste trabalho, uma versão aprimorada da ferramenta foi criada, incorporando novas funcionalidades para simulações computacionais. Usando essa ferramenta, testou-se a influência das constantes de cooperatividade na formação de PTCs vizinhas no modelo R99, na ausência de paralelismo entre as curvas de força versus pCa (logaritmo negativo da [Ca²⁺]i). Os resultados indicaram que as constantes de cooperatividade não influenciaram a formação de PTCs vizinhas. Investigou-se como alterações nas constantes de associação (kon) e dissociação (koff) do Ca²⁺ com a TnC afetam [Ca²⁺]i e a força de contração em miócitos ventriculares de camundongo, por meio de acoplamento bidirecional dos modelos de Morotti et al. (2014) e Negroni et al. (2015). Os resultados mostraram que o aumento da afinidade de TnC por Ca²⁺ (reduzindo o valor de Kd = koff/kon) leva a uma maior amplitude de contração, mas menor amplitude de [Ca²⁺]i, enquanto a redução da afinidade resulta no efeito oposto. Além disso, essas alterações deslocaram a curva de força versus pCa, destacando que a modulação da contração depende principalmente das cinéticas da interação Ca²⁺-TnC, independentemente do modelo eletrofisiológico utilizado. Por fim, desenvolveu-se um novo modelo que incorpora o coeficiente Q10 para simular a dinâmica dos miofilamentos e a contração em função da temperatura. O modelo foi calibrado com dados experimentais de Janssen et al. (2002) e demonstrou que, em temperaturas fisiológicas, a cinética dos miofilamentos se torna o principal fator limitante do relaxamento, enquanto, em temperaturas subfisiológicas, a remoção do Ca²⁺ do citosol é predominante. O modelo reproduziu com sucesso o comportamento não linear da força desenvolvida em diferentes temperaturas e a relação entre temperatura e sensibilidade dos miofilamentos ao Ca²⁺, alinhando-se com os dados experimentais.