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Estudos sobre a modulação catalítica de cisteíno-proteases: cruzaína, catepsinas L e B
(Universidade de Mogi das Cruzes, 2024) Vianna, Luan dos Santos
As cisteíno-proteases desempenham um papel crucial na regulação de diversos processos biológicos, desde a degradação de proteínas até a sinalização celular e a resposta imunológica, utilizando um mecanismo de catálise que envolve um resíduo de cisteína em seu sítio ativo. Destacam-se entre essas proteases a cruzaína, forma recombinante da cruzipaína, expressa em todas as etapas do ciclo biológico do Trypanosoma cruzi, agente causador da Doença de Chagas, uma doença negligenciada com altas taxas de mortalidade. Além disso, as catepsinas B e L também são de suma importância. Essas proteases são essenciais em processos biológicos como a renovação celular e a apoptose, e têm sido associadas a diversas condições patológicas, incluindo câncer, doenças neurodegenerativas e inflamações crônicas. Com o objetivo de avaliar o efeito inibitório dessas enzimas, testamos 88 compostos, divididos em 5 classes diferentes. Esses compostos diferem em seus ligantes químicos, podendo essas variações estarem relacionadas aos diferentes tipos de interação proteína-inibidor observadas neste estudo. A classe de compostos que se destacou foi a de derivados de chalconas e flavonoides, exibindo os menores potenciais inibitórios e constantes de inibição para as três enzimas estudadas. Para a cruzaína, o composto mais promissor foi o EM-2A, com IC50 = 1,56 ± 0,07 μM, Ki = 2,52 ± 0,03 μM e αKi = 2,52 ± 0,11 μM. Para a catepsina L, o destaque foi o composto EM-1A, apresentando IC50 = 1,01 ± 0,18 μM, Ki = 2,41 ± 1,82 μM e αKi = 3,88 ± 0,27 μM. Já para a catepsina B, o composto mais eficaz foi o EMF-12B, com IC50 = 0,78 ± 0,01 μM, Ki = 3,88 ± 0,27 μM e αKi = 3,48 ± 0,19 μM. Estes três compostos inibiram as respectivas enzimas pelo mecanismo não competitivo linear simples, onde a molécula de inibidor possui afinidade similar pela enzima livre e pelo complexo ES. Os resultados obtidos foram altamente satisfatórios e ressaltam a importância da avaliação experimental por meio de ensaios bioquímicos padronizados, fundamentais para a caracterização e validação dessas séries de inibidores.